L'argomento RSV (acronimo di “Respiratory Syncytial Virus”, Virus Respiratorio Sinciziale) è probabilmente sconosciuto per la maggior parte della popolazione, soprattutto per i non ai lavori addetti, che potrebbero percepire questa tematica come distante dalla propria quotidianità e non di interesse comune . Eppure, tra gli argomenti dell'epidemiologia e della sanità pubblica, della ricerca scientifica e della prevenzione, la diffusione di RSV e le sue strategie di contrasto rappresentano sicuramente uno dei punti salienti del presente e del futuro. Infatti, diventa sempre più urgente il bisogno di informare e formare la popolazione generale, genitori, medici, decisori politici e sistemi sanitari sul tema, per fare in modo che questi si trovino pronti a trarre vantaggio dalle imminenti innovazioni tecnologiche a riguardo.

Appartenente al genere Pneumovirus, RSV è un agente infettivo virale molto contagioso capace di infettare l'apparato respiratorio di persone di tutte le età, in particolare di anziani e di bambini al di sotto dei 2 anni.

Si tratta di un virus ad RNA di cui si conoscono due gruppi, il gruppo A e B, individuati sulla base delle due forme della glicoproteina G, che è una molecola presente sulla capsula che riveste il virus.

Entrambi i sottotipi di RSV co-circolano anche se generalmente uno dei due predomina sull'altro. Non è dunque rara la possibilità di re-infezione, ma sicuramente è caratterizzata da una minore gravità del quadro clinico dovuta al fatto che la risposta immunitaria al virus viene generalmente mitigata da anticorpi anti-RSV formatisi durante le precedenti infezioni.

Il virus circola con una stagionalità ben definita: nelle regioni temperate RSV esordisce in tardo autunno o all'inizio dell'inverno, presenta un picco tra metà dicembre e l'inizio di febbraio e un calo stagionale in tarda primavera.

Ma perchè RSV rappresenta un problema attuale che dovrebbe interessare tutti? Sicuramente la risposta va ricercata nella sua diffusione: infatti, quasi la totalità dei bambini viene infettato da RSV entro i primi due anni di vita.

A livello globale, RSV è una causa comune di malattie respiratorie acute dell'infanzia gravi tra i bambini di età compresa tra 0 e 5 anni ed è particolarmente preoccupante nel primo anno di vita, rappresentando una delle principali cause di ricoveri ospedalieri nella popolazione infantile, quindi un onere sostanziale per i sistemi sanitari. Tale onere è fortemente sentito in quanto attualmente non ci sono opzioni preventive efficaci disponibili per tutti i bambini. Inoltre, nel primo anno di vita RSV rappresenta la causa più significativa di morte correlata ad infezioni delle vie aeree inferiori.

Inoltre, RSV contribuisce in modo sostanziale all'intervento medico necessario per gli anziani, che sono a rischio di interessamento grave delle basse vie respiratorie e per cui RSV costituisce una causa significativa di morbilità e mortalità. Infatti, se per anni, inizialmente, RSV sembrava rappresentare un problema di interesse principalmente pediatrico, con il tempo e con una più attenta raccolta di dati, è stata posta l'attenzione sul suo ruolo nelle infezioni dell'adulto, soprattutto degli anziani. In particolare, uno studio pubblicato nel 2005 sul New England Journal of Medicine ha raccolto per quattro inverni consecutivi tutte le malattie respiratorie in soggetti di 65 anni o più, negli adulti ad altro rischio e nei soggetti ospedalizzati per malattie acute cardio-polmonari. Grazie a colture, test molecolari e studi sierologici venne ricercato dunque il microrganismo patologico che aveva causato le ospedalizzazioni: dalle analisi dei dati emerse che l'infezione da RSV era stata responsabile del 10,6% delle ospedalizzazioni per polmonite, dell'11,4% dei pazienti con malattia cronica ostruttiva, del 5,4% dell'insufficienza cardiaca congestizia e del 7,2% dell'asma. Pertanto, è possibile affermare che l'infezione da RSV rappresenta, negli anziani e negli adulti ad alto rischio, una malattia importante. insufficienza cardiaca congestizia e del 7,2% dell'asma. Pertanto, è possibile affermare che l'infezione da RSV rappresenta, negli anziani e negli adulti ad alto rischio, una malattia importante. insufficienza cardiaca congestizia e del 7,2% dell'asma. Pertanto, è possibile affermare che l'infezione da RSV rappresenta, negli anziani e negli adulti ad alto rischio, una malattia importante.

Andando a quantificare il problema, secondo i dati globali del 2015 a causa di RSV si sono verificati 33 milioni di episodi di infezioni delle vie aeree inferiori, che hanno provocato circa tre milioni di ricoveri ospedalieri e 59.600 decessi in ospedale nei bambini sotto i 5 anni . Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, 1,4 milioni di ricoveri ospedalieri e 27.300 decessi in ospedale sono ascrivibili ad infezioni delle vie aeree inferiori causate da RSV. Ci sono stati 1.20.000 decessi in totale, di cui almeno il 50% in bambini di età inferiore ai 5 mesi. Negli anziani, invece, si stima che nel 2015 si siano verificati 1,5 milioni di episodi di malattia respiratoria acuta correlata a RSV nei paesi industrializzati di tutto il mondo, e di questi episodi circa il 14,5% ha comportato un ricovero ospedaliero.

Si stima che nel 5-10% circa dei bambini ricoverati in ospedale, la malattia sia sufficientemente grave da richiedere il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU). I decessi sono rari nei neonati precedentemente sani nati nei paesi industrializzati, ma i tassi di mortalità sono più elevati nei neonati e nei bambini nei paesi in via di sviluppo e nei pazienti con malattie cardiache o polmonari preesistenti o condizioni altre croniche.

Per quanto riguarda la popolazione adulta, tra i ricoverati in ospedale che hanno un test RSV positivo, circa il 10-31% necessita di essere ricoverato in un'unità di terapia intensiva, con il 3-17% che necessita di ventilazione meccanica. Si stima comunque che, tra tutti gli adulti, la mortalità attribuita a RSV sia inferiore all'1%, sebbene l'RSV possa rappresentare fino al 25% dell'eccessiva mortalità invernale che storicamente è stata attribuita esclusivamente all'influenza. I fattori di rischio per la progressione alla polmonite virale e le complicanze includono la sindrome di Down, immunocompromissione (ad esempio per somministrazione di chemioterapia o immunosoppressione cronica per malattia/vasculite del tessuto connettivo), malattie polmonari sottostanti (soprattutto asma) o malattie cardiache, vecchiaia, fragilità. Tra i pazienti immunosoppressi, il carico maggiore si osserva nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche e nei trapianti di polmone, che hanno un'incidenza di RSV del 12-16%. I dati mostrano una maggiore incidenza con l'età, con il più alto tasso di mortalità annuale per polmonite associata a RSV negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.

Trasmissione

RSV si trasmette tramite goccioline respiratorie, aerosol, fomiti e mani. Pertanto, in caso di infezione si raccomanda di lavarsi frequentemente le mani per un totale di 20 secondi, evitare il contatto ravvicinato o la condivisione degli utensili, evitare di baciare l'individuo infetto e pulire le superfici contaminate. Le linee guida AAP ( American Academy of Pediatrics) supportare l'uso di strofinamenti a base di alcol durante l'assistenza ai bambini con infezione delle vie aeree inferiori da RSV; in alternativa possono essere utilizzati sapone e acqua in assenza di disponibilità di strofinacci a base di alcol. Si sottolinea che una volta infettata da RSV la maggior parte delle persone è contagiosa per 3-8 giorni. Tuttavia, gli individui con un sistema immunitario indebolito e alcuni bambini possono diffondere il virus fino a 4 settimane.

Meccanismo d'azione e sintomi

L'obiettivo principale del virus sono le cellule epiteliali che rivestono l'apparato respiratorio: una volta penetrato nelle vie aeree, RSV infetta le cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore, attraverso la mucosa nasofaringea o congiuntivale, e si diffonde al tratto respiratorio inferiore. Inoltre, RSV è in grado di infettare diverse altre cellule del sistema immunitario, come ad esempio linfociti T e macrofagi.

L'infezione da RSV può essere asintomatica o presentarsi con una varietà di quadri clinici tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori (URTI), otite media, bronchiolite, polmonite, esacerbazioni di asma e respiro sibilante indotto da virus. Le forme di malattia più grave che richiedono il ricovero interessano soprattutto i bambini di età inferiore all'anno e sono rappresentate dalla bronchiolite. Si stima che RSV provochi circa ben il 22% delle ospedalizzazioni mondiali per infezione del tratto respiratorio inferiore nella popolazione infantile.

Nei casi sintomatici, l'infezione provoca inizialmente sintomi di interessamento delle vie aeree superiori e febbre per poi evolvere fino a provocare tosse, dispnea o respiro sibilante. Nei neonati al di sotto dei sei mesi di età la malattia può esordire con apnea. Il picco dei sintomi si verifica intorno al quarto o sesto giorno di malattia.

Solitamente la malattia è lieve o asintomatica nei bambini sopra i 5 anni di età e negli adulti sani, mentre può svilupparsi in forma grave può svilupparsi nei neonati al di sotto dei sei mesi di età, negli anziani, negli immunocompromessi, nei soggetti affetti da patologie cardiopolmonari o neuromuscolari.

Tra gli adulti, RSV produce un'ampia gamma di sintomi clinici: le infezioni asintomatiche sono rare negli adulti o negli anziani (<5%); invece, la maggior parte dei pazienti sviluppa segni di infezione delle vie respiratorie superiori (URTI) come congestione nasale e rinorrea (22-78%) o mal di gola (16-64%) da tre a cinque giorni dopo l'infezione. Anche altri sintomi non specifici come astenia, anoressia e febbre (48-56%) possono manifestarsi con gravità variabile. Man mano che il virus progredisce fino a coinvolgere il tratto respiratorio inferiore, possono svilupparsi sintomi come tosse (85-95%), respiro sibilante (33-90%) e dispnea (51-93%). Contestualmente, gli esami radiologici possono mostrare segni di interessamento polmonare. Generalmente, gli adulti ricoverati in ospedale e infettati da RSV hanno più spesso malattie polmonari croniche sottostanti, come ad esempio malattie delle vie aeree come l'asma o la BPCO. In questo caso, è noto che i pazienti con varie comorbidità sono a più alto rischio di sviluppare una malattia sintomatica da RSV. Anche le patologie cardiovascolari rappresentano un importante fattore di rischio per malattia grave da RSV, che in questi casi richiede ricovero più frequentemente per esacerbazioni di insufficienza cardiaca congestizia, aritmie, sindromi coronariche acute e persino miocardite. Di tutti i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca congestizia durante la stagione virale respiratoria, si stima che il 5,4% sia attribuibile all'infezione da RSV.

Uno degli aspetti maggiormente preoccupante per la diffusione di RSV, al di là della morbilità e mortalità durante l'infezione acuta, è rappresentato dallo sviluppo delle sequele della malattia: più specificamente, è noto che i bambini ospedalizzati per malattia presentano alte probabilità di sviluppo di patologie croniche a carico dell'apparato respiratorio, come ad esempio asma e respiro sibilante cronico, anche nei casi in cui non presentino predisposizione atopica . È quindi interessante ed importante sottolineare che la diversità dell'asma è si riscontra più alta tra i bambini ricoverati in ospedale per RSV durante l'infanzia.

Dai dati disponibili si può affermare che esiste un numero inaccettabilmente elevato di bambini che soffrono di gravi malattie respiratorie dovute a RSV. Inoltre, la maggior parte dei ricoveri per RSV si verifica in bambini altrimenti sani nati a termine. Tutte queste motivazioni pongono senza dubbio RSV nella lista dei patogeni che hanno un peso importante nel panorama delle infezioni, poiché in grado di suonare sani individui senza fattori di rischio provocando infezioni a lungo termine (come l'insorgenza di nuove patologie croniche) e poiché implica un costo impattante in termini economici sui sistemi sanitari.

Diagnosi

La diagnosi di infezione e/o malattia da RSV si ottiene tramite:

• valutazione clinica;
• test antigenici rapidi, analisi molecolare (RT-PCR) o coltura virale, su lavaggi nasali o tamponi.

La bronchiolite da RSV è generalmente intesa come un evento di infezione virale acuta delle vie aeree inferiori in neonati o bambini di età inferiore ai 24 mesi, caratterizzata da rinorrea seguita da tosse secca e sibilante, tachipnea, dispnea e spesso retrazioni sottocostali, intercostali e sopraclavicolari . La febbre può essere presente. E' invece segno distintivo e caratteristico la presenza di sibili e crepitii inspiratori sottili all'auscultazione.

Terapia

Attualmente non esiste alcuna terapia specifica per RSV: il trattamento delle infezioni è infatti di supporto e comprende ossigeno supplementare e idratazione secondo necessità. Naturalmente, sono in fase di sperimentazione e sviluppo numerosi farmaci.

Solo per i pazienti gravemente immunocompromessi può essere utile il trattamento con ribavirina per via inalatoria, mentre si preferisce evitare il suo uso diffuso a causa della sua efficacia marginale e della tossicità per gli operatori sanitari.

Prevenzione

Per quanto riguarda la prevenzione dell'infezione da RSV, si raccomanda l'aderenza alle norme igieniche di prevenzione delle infezioni respiratorie, quali il corretto lavaggio delle mani, l'utilizzo dei guanti e l'isolamento dei soggetti malati.

Ad oggi, nonostante il notevole impatto della malattia, non è disponibile alcun vaccino RSV approvato dalla FDA e dall'EMA.

Cosa sta facendo quindi il mondo scientifico per contrastare la diffusione di RSV? In risposta al problema di interesse globale, si sta sviluppando una rinascita nelle strategie di prevenzione di RSV, con diverse nuove opzioni profilattiche come gli anticorpi monoclonali e le vaccinazioni materne, che saranno presto disponibili. Inoltre, sono in corso molteplici studi clinici per la valutazione di vaccini anti-RSV.

Le principali popolazioni target per la vaccinazione includono neonati, bambini in età scolare, donne in gravidanza e anziani. In particolare, per i neonati, i bambini e gli anziani vengono perseguite piattaforme vaccinali che includono vaccini a base di particelle virali, acido nucleico, vivi attenuati, subunità e vettori.

È importante sottolineare che i vaccini vivi attenuati potranno probabilmente essere utilizzati per la popolazione infantile a causa della mancanza di una precedente esposizione al virus, mentre i vaccini a base di particelle potranno essere utilizzati per le varie diverse popolazioni a rischio di malattia da RSV.

I vaccini attualmente in sperimentazione, che hanno dimostrato risultati promettenti, prendono di mira la proteina G di superficie o la proteina F, ossia la molecola che permette la fusione della membrana virale con la membrana cellulare dell'ospite, permettendo ad RSV di penetrare nelle cellule dell'ospite infettato.

Una possibile strategia ipotizzata da alcuni per la lotta alla diffusione di RSV è l'immunizzazione materna: tale ipotesi si basa sul concetto per cui gli anticorpi materni possono offrire una certa protezione ai neonati. A riguardo, diversi studi suggeriscono che somministrando alla madre un eventuale vaccino nell'ultimo trimestre di gravidanza, potrebbe generare un aumento della quantità di anticorpi anti-RSV trasmessi dalla madre al feto, in grado di fornire protezione per le prime settimane o per i primi mesi di vita. Tuttavia, è importante considerare che gli anticorpi materni svaniscono entro poche settimane dalla nascita e che i titoli anticorpali variano tra le madri. Attualmente l'immunizzazione materna non è stata ancora autorizzata nonostante siano in corso diversi studi clinici.

Attualmente, l'unica contromisura profilattica specifica disponibile è il farmaco Palivizumab (Synagis ®, AbbVie), un anticorpo monoclonale umanizzato anti-RSV (mAbs) autorizzato oltre 20 anni fa. Palivizumab viene utilizzato per l'immunoprofilassi passiva nei bambini ad alto rischio predisposti allo sviluppo di malattia grave da RSV, ad esempio neonati prematuri o bambini affetti da malattie polmonari croniche o malattie cardiache congenite. Palivizumab viene somministrato una volta al mese tramite iniezione e si è dimostrato capace di ridurre l'ospedalizzazione di circa il 50%.

Il farmaco agisce legandosi alla proteina F di RSV e impedendo al virus di penetrare nelle cellule dell'ospite. Sono in corso studi sullo sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali a lunga durata l'azione, che permettano di fornire una protezione durevole con la somministrazione di una singola iniezione subito dopo la nascita o prima dell'inizio della stagione.

Futuro prospettico

La carica virale non è prevedibilmente correlata alla malattia, per cui il vaccino e le contromisure terapeutiche dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di prevenire sia la replicazione del virus che la risposta infiammatoria alla malattia. In particolare, gli approcci multivalenti che prendono di mira sia le proteine ​​G che F potrebbero migliorare gli esiti della malattia, così come le immunoterapie, ad es. IFNα che interferiscono con il ciclo di vita del virus e/o migliorano la risposta immunitaria, potrebbero potenzialmente ridurre il carico di malattia. Inoltre, un'ulteriore possibilità per il contrasto del virus è rappresentata dalle tecniche innovative di “reverse vaccinology”, che permetterebbero di identificare le migliori molecole target per i vaccini per indurre risposte anticorpali potenti e protettive.

Dal momento che RSV colpisce anche bambini sani in assenza di fattori di rischio predisponenti, è necessario mettere in atto una strategia di prevenzione per tutti i bambini, che possa ottenere un impatto significativo sulla salute pubblica. Infine, in considerazione dell'impatto dell'infezione nella popolazione di adulti considerevoli “fragili” per la presenza di determinati fattori di rischio e negli individui immunocompromessi, occorrerebbe sempre più un'efficace strategia di prevenzione, predisponendo sempre più la ricerca scientifica nell' ottica dell'innovazione.

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